La enfermedad rara que se 'esconde' en la Región de Murcia

Cinco fueron los niños que fallecieron sin que sus familias supieran qué les había ocurrido, y como precursor de todos ellos está Celia, una niña que ya no está con nosotros pero que, durante sus ocho años de vida, fue el motor de una investigación que puso nombre a una enfermedad hasta entonces no descrita y que, misteriosamente, se ‘esconde’ en Murcia. Ahora una niña de la localidad murciana de Mula padece esta enfermedad. ¿Casualidad? Los médicos dicen que “en genética las casualidades no existen”.

La crónica de esta historia inacabada comienza en el año 1983. Un niño fallece en Mula, una localidad murciana, tras siete años enfermo. Su familia nunca supo qué le pasaba.

Nueve años más tarde, otro niño, éste natural de Jumilla, también en Murcia, muere con la misma edad. En 1997, fallece otro pequeño en Mula, hermano del primer fallecido. Ambos padecieron los mismos síntomas, pero nunca conocieron el nombre de la enfermedad que los había matado.

En el año 2004 nace Celia. Y lo hace perfectamente sana en Totana, otro pueblo murciano.

Pero a los 22 meses, tras un análisis genético, la doctora Encarna Guillén, genetista del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, diagnostica a Celia una enfermedad extremadamente rara: lipodristrofia congénita de Berardinelli. Sin embargo, su caso es muy extraño, porque aunque sus genes dicen que la niña padece esa enfermedad, sus síntomas dicen otra cosa. Comienza el enigma de Celia.

Diagnóstico y enfermedad no coincidían

Ante esta situación, sus padres, Juan y Naca, buscan y buscan a alguien con quien poder desentrañar las claves de la enfermedad de su hija, alguien que pudiera darle alguna explicación a por qué Celia, a partir de los tres años, y sin motivo aparente, empieza a involucionar y desaprende todo lo que sabía hacer hasta entonces. Era algo que, con su diagnóstico, no estaba previsto. “Recuerdo el agobio con el equipo médico, preguntándonos constantemente en qué estábamos fallando, era para volverte loco”, cuenta su madre a este periódico.

A través de varios contactos, los padres de Celia dieron con el doctor David Araújo, endocrinólogo de la Universidad de Santiago y experto en lipodristrofias y enfermedades genéticas. Araújo viajó hasta Totana para conocer a Celia. “Yo, por la descripción de los síntomas que me hizo Juan, creía que la niña no tenía una lipodristrofia, y al conocer a Celia, me reafirmé, porque vi a una niña que aparentemente estaba sana y no tenía ningún rasgo físico propio de las lipodristrofias, pero que a nivel neuronal sí estaba muy afectada”.

Con tantas incógnitas sobre la mesa, los padres de Celia se repiten las pruebas, y otra vez volvió a aparecer esa mutación en el gen BSCL2-seipina, que, en teoría, debería causarle una lipodristrofia a su hija. “La enfermedad de Celia comienza a ser un misterio para mí”, explica Araújo. “Me fui a casa con la sensación de que tenía otra causa para el daño cerebral, pero que el síndrome de Berardinellino no era la respuesta”, explica el médico.

Mientras tanto, Juan y Naca veían cómo Celia se iba deteriorando día a día sin saber por qué. De hecho, no llegaron a saberlo hasta un año después de que la pequeña falleciera. “En principio, ella tenía una esperanza de vida de 35 años, y no había una explicación a por qué a partir de los tres años empezó a retroceder de forma aberrante”, cuenta su madre. Una pieza del puzle todavía estaba por descubrir.

“Nosotros sentíamos que perdíamos ‘Celias’ en el camino, que la íbamos perdiendo trozo a trozo… Perdimos a la Celia que sonreía, a la Celia que caminaba, a la que se sentaba, y finalmente, perdimos a Celia a la edad de ocho años y un mes”, cuenta Naca.

Las casualidades no existen

Durante el proceso, el doctor Araújo se entera de que hay otro caso de una niña de Mula (Murcia) que están tratando en la Arrixaca y que presenta características similares a las de Celia. Una enfermedad rara es esa que afecta a cinco individuos entre cada 10.000. Que hubiera dos casos tan próximos en el tiempo y el espacio podría parecer, sin más, una casualidad, una de tantas loterías de la vida. Pero no era así.

“En genética las casualidades no existen”, dice Araújo. Y por eso empezaron a buscar más casos como los de Celia y Leticia, la niña de Mula. Su madre, Ana Belén, informó a los médicos de que dos de sus primos segundos fallecieron hacía más de 25 años por una lipodristrofia sin causa aparente. “Esto hizo que saltaran todas nuestras alarmas”, cuenta Araújo, que recuerda que a partir de ahí hicieron un estudio a toda la familia de Leticia. “Salieron bastante portadores”, cuenta su madre.

Rastreando archivos, la neuropediatra Rosario Domingo descubrió que hacía más de 30 años, en Jumilla (Murcia), se produjo otro caso de encefalopatía en la que aparecía la mutación de Celia. En Totana apareció el sexto, también fallecido hacía más de dos décadas. La misteriosa enfermedad que iba poco a poco aflorando en Murcia seguía sin nombre.

“Lo que más nos trastornaba era que no sabíamos por qué tanto Celia como Leticia tenían este daño cerebral” ya que en teoría, la mutación de Berardinelli que portaban no tendría por qué causarlo.

Pero en 2011, cuenta Araújo, “se nos encendió la bombilla”, y vieron que Celia tenía un problema en el ‘splicing’, esto es, en el proceso de corte y empalme del ARN. “Esto daba lugar a la pérdida del exón siete en el gen BSCL2, por lo que la proteína [seipina] que se sintetizaba era totalmente anómala y actuaba como un veneno. La célula, al no poder eliminarla, acaba produciendo una muerte programada, una especie de ‘suicidio’ neuronal’”, explica el médico.

Finalmente, en 2012, Celia fallece. “Sus padres fueron lo suficientemente generosos como para donar sus tejidos, y cuando analizamos su cerebro, vimos que estaba totalmente devastado”, cuenta Araújo.

Dos patologías en una

Ahora sí, la enfermedad que había acabado con la vida de Celia, con la de otros cuatro niños, y que todavía hoy sufre una niña en Mula, por fin tenía nombre: encefalopatía de Celia. Ahí estaba una de las claves que tanto habían estado buscando.

Tras la muerte de Celia, se supo que la encefalopatía de Celia y la lipodristrofia congénita de Berardinelli eran dos enfermedades asociadas. “Es como que dejas de tener una para tener la otra”, explica Naca. Quien padece, por tanto, la encefalopatía de Celia, también porta la mutación del síndrome de Berardinelli, pero no al revés: quienes padecen el síndrome de Berardinelli no necesariamente desarrollarán la enfermedad de Celia.

Estos pacientes son niños que nacen neurológicamente sanos. Empiezan a andar al primer año, quizás con un poco de retraso, pero en un tiempo que entra dentro de lo normal. Pero a partir de ahí, el desarrollo psicomotor es lento, y el principal déficit es en el área del lenguaje. “Llegan a hablar pero muy mal, tienen tendencia al autismo, y a partir de los tres años comienza la caída libre y pierden todos los hábitos en menos de un año”, explica Araújo.

Sin embargo, todo esto no le está pasando a Leticia, la niña de Mula, que tiene seis años y es la única paciente conocida con encefalopatía de Celia en la actualidad. “Ahora mismo, Leticia todavía anda, habla un poco, va al cole y tiene una calidad de vida relativamente buena. Al final, todavía hay que dar las gracias”, explica Ana Belén, su madre, que dice que su hija tiene seis años pero que, por su afectación cerebral, “es como si tuviera dos o tres”. “Que en esta niña la enfermedad esté teniendo una progresión más lenta no sabemos si es porque sobre ella estamos interviniendo o porque es una evolución particular de la enfermedad”, señala Araújo.

Ana Belén cuenta que vive “en todo momento el día a día”. “¿Esperanza? Pues no lo sé”, dice esta madre, que cada nueve meses viaja a Santiago, para recoger la leptina, una hormona que le administran a Leticia y que, según parece, está dando sus frutos. “La mejoría la hemos notado en los órganos internos, las analíticas le salen muy bien. El hígado lo tenía muy inflamado y ya lo tiene bien. Ahora, a nivel neurológico, eso ya no lo sabemos”, cuenta Ana Belén.

El legado de Celia

Precisamente fueron Naca y Juan, los padres de Celia, quienes, junto con el doctor, lucharon por conseguir que la leptina pudiera llegar a España, con la esperanza de que pudiera ser eficaz en Celia. Lo consiguieron, y hoy el Hospital de Santiago es el único en España que administra este fármaco en la modalidad de uso compasivo. Sin embargo, finalmente Celia no era candidata para recibirla. A su hija no le sirvió, pero sus esfuerzos están dando sus frutos en otra niña.

Éste no es sino un mínimo ejemplo de lo que estos padres de Totana han hecho por la investigación de las enfermedades raras. “Al tratarse de una enfermedad tan devastadora, cuando Celia falleció, pensé que sus padres querrían desvincularse de esto, pero al contrario: se involucraron todavía más”, explica Araújo.

Cuando todavía no sabían exactamente qué le pasaba a su hija, Juan y Naca fundaron D’Genes, la Asociación de Enfermedades Raras y otros Trastornos Graves del Desarrollo. Una vez que Celia ya había fallecido, Naca fundó AELIP, la Asociación de Familiares y Afectados de Lipodistrofias, y Juan se convirtió en el Presidente de FEDER, la Federación Española de Enfermedades Raras. Finalmente, fundaron el único Centro de referencia para estas patologías que hoy existe en la región de Murcia, que atiende a 130 personas y lleva el nombre de su hija: Centro multidisciplinar Celia Carrión Pérez de Tudela.

Sin ella, dicen sus padres, nada de esto habría sido posible. “Para nosotros, hacer todo esto significa seguir teniendo a Celia presente”, cuenta Naca. “Tuvimos claro desde el principio que todo lo que Celia había sufrido no podía haber sido en vano”, dice su padre, que asegura que ha sido ella y sólo ella “la que ha inspirado todo ese movimiento asociativo”.

Al escuchar a los padres de Celia impresiona su entrega altruista a una causa que se llevó la vida de su hija. “Nosotros podemos sentirnos afortunados porque fuimos partícipes en primera persona en la investigación, y por nada del mundo queríamos dejar ese vacío, y aunque yo ya he entendido que nada ni nadie me va a devolver a mi hija, había que seguir investigando” cuenta Naca, quien recalca que la sociedad civil debe ocupar un papel fundamental en la investigación. “No sólo hay que buscar culpables en los Gobiernos y las farmacéuticas. Si eres lo suficientemente afortunado de no padecer alguna enfermedad, tienes el deber de colaborar con estos temas”, dice.

¿Por qué en Murcia?

Por el momento, la prioridad es ser capaces de frenar la enfermedad. Por Leticia y por los posibles casos que puedan aparecer. Ahora mismo, el equipo está trabajando en la creación de “un ratón transgénico que sobreexprese la proteína de Celia para saber cómo es el desarrollo de la enfermedad desde la fase embrionaria. Eso nos daría muchas pistas sobre cómo evoluciona esto”, explica Araújo.

Pero la otra parte de la investigación se centra en la otra gran cuestión todavía no resuelta: ¿por qué todos los casos de esta enfermedad tan rara han aparecido en la Región de Murcia? Ésa es la incógnita que aún está por descifrar. Para Araújo, esta acumulación de mutaciones genéticas en una área geográfica tan concentrada es “muy poco frecuente”, y es algo que sólo se ve “en poblaciones muy endogámicas, como podrían ser los beduinos o los Amysh”. Desde el principio, él y su equipo andan a la caza de una explicación que resuelva de una vez este sinsentido. “Para ello no hay que pensar en la población actual, sino en la de hace 500 0 600 años”, dice Araújo, que asegura haberse estudiado “toda la Historia de Murcia desde los Neandertales”. Este gallego explica que tienen “unas cuantas ideas” sobre cuál podría ser la causa, pero aún no se han puesto a investigarlas, porque están a la espera de conseguir la financiación.

Buscan voluntarios

“Nuestra prioridad ahora es la niña de Mula. Lo otro, a fin de cuentas, es algo sobre lo que no se podría actuar”, dice. Lo que sí se ha hecho es intentar hacer un cribado de la mutación en Murcia. Hace años, tomaron muestras de ADN a personas de Totana, Mula y Jumilla, e hicieron lo mismo con 50 gallegos sanos. Los resultados fueron sorprendentes: aproximadamente en el 5% de las muestras de Totana encontraron la mutación de Celia en heterocigosis, es decir, como portadores sanos. Como este resultado les pareció “muchísimo”, están volviendo a repetir las pruebas. Esta vez buscan sólo a voluntarios de Totana mayores de 49 años.

Mientras tanto, Juan y Naca siguen con su campaña particular: la de la prevención y la investigación. “Nuestro objetivo por encima de cualquier otro es prevenir a la población, y que no le ocurra a nadie lo que me ha ocurrido a mí”, dice Naca, que explica que dos personas que tuvieran la mutación de Celia podrían recurrir a un diagnóstico preimplantacional, esto es, la detección de alteraciones genéticas en el embrión.

Para la madre de Celia, su trabajo en las distintas asociaciones y su esfuerzo constante en conseguir fondos para financiar la investigación contra las lipodistrofias busca paliar la soledad en la que ellos se vieron inmersos en su momento: “Yo soñaba, en los pocos momentos en los que dormía, en una puerta que se abriera y me dijera ‘aquí vamos a escucharte, aquí vamos a contestar a tus preguntas’. Y a mí lo único que me puede hacer sentir bien es que esa orientación que yo necesité y que no tuve pueda ahora dársela a otros”.

Hay quien se pregunta si todo esto les merece la pena a unos padres que ya han perdido a su hija. Ellos lo tienen claro: “Mira, yo podré dejar de ser la presidenta de AELIP, porque la vida tiene un momento para cada cosa, pero lo que no vamos a dejar de ser nunca es los papás de Celia, y si seguimos aquí es por ella, porque ella nos guía en todo lo que hacemos”.

Juan acaba la conversación con una frase que da que pensar. Cuenta que, en ocasiones, le han dicho que parece “como si Celia hubiera venido al mundo con este fin”, con el objetivo de poner en marcha todo este movimiento por la investigación de las enfermedades raras, y que ha dado lugar, entre otras cosas, a que cada 31 de marzo (día en el que la pequeña murió) sea el Día Mundial de las Lipodistrofias. “Es una frase que te hace daño, pero la verdad es que es impresionante todo lo que Celia fue capaz de movilizar en su corta vida y todavía hoy sigue movilizando”.

Quizá cuando se consigan todos los voluntarios (buscan 300) pueda añadirse una pieza más a este complicado puzzle que ha sido y es la enfermedad de Celia. Mientras tanto, en Totana, en Mula y en Santiago se trabaja día a día para encontrar las fuerzas, el dinero y las personas que permitan, por fin, encontrar las respuestas a tantas preguntas todavía abiertas.